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发表时间：2006-03-22 浏览次数：
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| 内容摘要
一、概述
（一）目的与要求 近年来药物相互作用主要偏重于讨论体内的相互影响，这当然是重要一方面。但在药剂的应用和产生工作中，经常遇到由于成分配伍不当而造成严重的制品质量事故，因此有必要讨论药物及制剂要配伍中可能出现的问题和解决办法。本章的内容将包括一些药物成分在制剂、贮存以及应用过程多方面的相互影响，以及合理解决的办法。
（二）配伍变化的类型 配伍变化可大致分为疗效学配伍的变化与物理学配伍变化。
1．疗效的配伍变化药物合并使用后，在机体内一种药物对中一种药物的体内过程或受体作用产生影响，而使其药理作用性质和强度、副作用、毒性等有所改变。药物的这些盯互作用有些用利于治疗，如磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合并使用，疗效显著加强。而有些则少利于治疗，如异烟肼与麻黄碱或阿托品合并应用使用使副作用加强。药物配伍后在体内相互作用产生不利于治疗者属于疗效的配伍禁忌。
2．物理化学的配伍变化药物配伍后产生物理化学下的改变，如物理状态，溶解性能、物理稳定性及化学稳定性的变化，这样也可必然影响其作用和疗效。物理变化学变化还可再分为物理的化学的配伍变化。
（1）物理配伍变化:药物配伍时发生了物理性质的改变，如果得不到符合要求的制剂则属于禁忌。例如含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂，含共熔成分多的制剂失掉干燥均匀的结聚状态。吸时性较强的固体粉末（如活性炭、白掏土等）与剂量较小的生物碱盐物配伍时，能因后者被吸附而在机体中不完全释放。微晶的药物（如醋酸可的松）在水溶液中由于某些物质的溶解能逐渐使之聚结成大晶型等。物理配伍变化一般属于外观上的变化，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式。
（2）化学配伍变化：是指药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效。化学作用的产生一般表现在产生沉淀、变、润湿或液化、产生气体、爆炸或燃烧等现象上，但亦有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学难以从外观看出来。应注意并不应把有意进行的化学反应看做是配伍禁忌。应当着重指出，配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的，其结果也必然影响到疗效。所以在分析配伍禁忌处方的决不可单独考虑一方面而疏忽另一方面，特别是药理和疗效方面。许多药物配伍制成某些剂型后，在贮存及应用过程中发生物理的或化学的变化，而降低了它的稳定性。如青霉素G钠或钾盐与药物水溶液配伍时青霉素或多少地发生变化，不过由于条件不同（如pH值、温度等）有时分解快些，有时分解慢些，只有在一定时间内变化的量达到一定程度后才不能用于临床。另外发生配伍上的变化也不都是不利的。临床上经常利用药物之间拮抗作用来解决药物中毒。如有机磷轻度毒时采用与有机磷作用拮抗的阿托品来解毒。有利用拮抗作用消除另一药物副作用，如麻黄素治哮喘时，用巴比当类药物对抗其中枢神经兴奋作用。因此判断药物配伍变化是否会影响制剂质量及治疗效果，需要对具体问题体分析。
二、物理化学的配伍变化
药物间的物理化学配伍变化由于所处理状态或剂型的不同而不同。有些变化的基本机理是相同的。
（一）固体药物的生理化学配伍变化固体状态下配伍的物理变化主要是配伍时出现润湿 |
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1）改变胃肠道pH值：一种药物改变胃肠道的 pH 时，则会影响某些药物在胃道中的溶解、离子化等因而也就吸收。如认为因体剂型的阿司匹林在碱性溶液中比不缓冲的pH为2.5的溶液中吸收乙，这是由于阿司林在碱性溶液中溶解度增加、溶解度加快及胃肌容物pH升高而胃排空加快的原因。而碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收，因为四环素在pH5左右溶解度是最小，当与碳酸氢钠配伍时胃液pH升高，使四环素溶解度下降及溶解速度变慢，也就影响四环素的吸收。
2）胃排空速度：胃排空速率影响药物吸收速度和程度，药物作用起始时间，就峰期和作用强度。能促进或抑制胃空速率的药物能影响另一药物吸收。如灭灵吐灵与普鲁本辛对扑热息痛吸收的影响，普鲁本辛（注射）与普热息痛（口服）并用与单独服用扑热息痛比较，前者比后者的扑热息痛血中浓度的峰值下降且出现高峰时间后延。而与灭吐灵（注射）并用则结果相反。这是由于普鲁本辛减慢而灭吐灵伍用则锹戈辛很快通过十二指肠，以致使吸收反而减少，如与普鲁本辛配伍则有得吸收。维生素B2的吸收亦有类似的情况。
3）改变肠蠕动：肠蠕动可因服用剌激性泻药而加快，因服用抗胆碱药物而减慢，灰黄霉素与苯巴比肝伍用时，使灰黄霉素吸收减少。因为灰黄霉素是一种不溶性药物,在道中文键盘0－30小时才能被吸收完，而苯巴比妥能剌激胆汗分泌，因而加速肠蠕动，结果灰黄霉素通过肠道上部时间快，因而使灰黄霉素吸收减少。
4）其它如新霉素、对氨水杨酸及秋水仙碱对小肠粘膜有毒性作用而影响某些药物的吸收。有些影响吸收的例子的机理尚不清楚。如氨基糖甙类抗生（新霉素、卡那霉素、链霉素）口服不同程度地影响维生素B12、铁剂吸收。
2．影响分布的相互作用在药物相互作用中对分布的影响最常见的是置换作用。置换是一种药物减少另一种药物与蛋白的结合。通常二种药物在蛋白南某一结合位置上进行竞争。亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来，结果使被置换下来的药物其游离型药物浓度增加。药效是与游离型药物有关。因此药物与蛋白质结合率的改变直接影响药物的疗效与副作用。对于结合率高的药物，如结合率为难8％被换后变为难6％。则游离型从容％增至今％，增加一倍。但如结合率低（30％）的药物同样从30％降至28％，则游型药物浓度从70％增加至少2％，百分率增加值小，实际上意义不大。有些药物在分布上浓度在某些组织中并与组织蛋白结合，如阿的平，扑疟喹林，这两种药物同时使用由于被置换可出现严重毒性反应。有报导认为丙磺舒不但能抑制青霉素的肾排泄，而且能降低青霉素的分布容积。
3．影响代谢的相互作用药物在体内主要由肝微粒体药物代谢（药酶）所代谢。药酶也存在血、肾及其它部位，药酶作用具有一定专属性。从临床上发现有些药物对某些药酶的活性有影响，一种是激发性药酶的作用，称为酶促作用。另一种为抑制药酶的作用即酶抑作用。52例用抗凝剂治疗心脏病患者，其中40例伍用苯巴比妥，而所用抗凝剂的量有时需半加三倍才能出现抗凝效果。而且停用巴比妥后，有2例出血死亡。巴比妥类减少抗凝活性在2－5天最明显，可维持一周或更长。停用巴比妥类后，酶促作用需23月才能消失。有些药物如洋地黄、巴比妥类、安定剂及杀虫剂中毒时，用安体舒通增加这些药物代谢，加速这些药物消除以达解毒目的。
（2）酶抑作用：与上述情况相反，有些药物能抑制某些药物代谢酶的活性，使代谢作用减缓，因而使这些药物的药理作用增强或毒性增加，如双香豆素抑制甲磺丁脲在肝脏内羟基化反应酶的作用，使羟化反应不能顺利进行，而使甲磺丁脲在体内停留时延长。还有少数药物在体内代谢上具有双相活性。如导眠能。羟基保太松对已巴比妥的代谢酶的作用，开始是酶抑作用，连续给药后则呈现酶促作用。
4．影响排泄的相互作用药物一般以原形药物或代谢物通过肾脏、肝胆系统、呼吸系统及皮肝皮肤汗腺分泌等途径排出体外，其中以肾脏排泄为主。当药物或其活性代谢产物的排泄受到影响时，则会影响药物或其活笥代谢产物在体内的滞留时间，即影响药效持续时间的长短，如多剂量给药时会影响稳态平均血药浓度。药物通过肾脏排泄的速率与量很多因素影响，其中主要有肾小球过滤，肾小管近端的分泌及肾小远端的再吸收。在政党状态下分子量在70000以上的血浆蛋白及与蛋白结合的药物不能被过滤进入原尿中,咽而回到血液循环。因此影响结合率亦同时这种药物肾小球过滤。如一些弱酸药物：青霉素G、丙磺舒、保太松、双香豆素、氯磺丙脲、甲磺丁脲、对氨基水杨酸、水杨酸及内源性酸（马尿酸）。如碱类药物：阿的平，妥拉苏林、普鲁卡因等。一些在肾小管主支分泌的药物这间可相互竞争，即一种药物抑制另一种药物自肾小管的分泌，使该药的消除减慢，因而血药浓度相应地增高。作用增强，如青霉素G与羧苯碘能与青霉素在肾小客近端竞争分汔进入尿中，结果通过肾小管近端分泌进入尿中那部分青霉素的量大大减少，因而青霉素消除减慢使血中青霉素的浓度较高而且能较长时间。在治疗泌尿系统细菌感染时，尿pH值对疗效影响很大。如红霉素一般对革兰氏阳性菌有效，但当与碳酸氢钠伍后也可治疗泌尿系革兰氏阴性菌感染。庆大霉素与乙酰唑胺或碳酸氢钠同服使尿碱化后，对患杆菌性尿道炎的病人，只要改用途／5剂量就有效果。同时可减轻庆大霉素的毒性反应。近年来应用大剂量维生素C。根据报导，大剂量维生素C易使尿液酸化，因而影响弱酸性和弱碱性药物排泄，酸性尿有增加对氨基水杨酸钠和某些磺胺形成结晶尿的可能必，并能降低三环类抗抑郁药和苯丙胺在肾小管的再吸收。此外尿道可出现尿酸盐沉淀和胱氨酸结晶，因此应避免应用大剂量维生素C于痛风病人。但亦有报导大剂量维生素C对尿液pH影响极微。食物也可尿液pH值，从而影响药物的排泄，平衡蛋白质饮食可造成酸性尿（pH约为所欲为5.9），而低蛋白质饮食可造成碱性尿（pH约为7.5）它对苯丙胺的排泄影响极大。酸性尿在服药后8小时内排泄23％－56％。而碱性尿的只排泄0.5%－3％。能引起碱生尿的药物有乙酰唑胺、乳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酯钠、氯噻嗪类利尿药；能引起酸性尿的药物氯化铵、氯化钙、盐酸精氨酸、维生素C等。
（三）影响药物在受体上的作用 在作用部位上第二种药物可能以下几列几种情况影响第一种药物的主要药理效应：
2.改变受体；
3.改变作用部位的其它成分；
4.对不同生理系统但具有效应或相反效应的作用使总的生物效应增强或减弱。
一种药物在受体上与另与种药物竞争，这在药理上已众所周知，如阿托品、筒箭毒碱及安心得安只具有很北或不具有活性，但它能占有阻断如乙酰胆碱或肾上腺素等活笥物质的效应。人们用受体竞争解释患者吸入异肾上腺素而增加死亡率的原因。认为异丙肾上腺素的体内代谢，其产物质3甲基异丙肾上腺素，使体内累积大量3甲基异丙肾上腺素。导致哮喘进一步恶化。有些药物可能在作用部位通过非对抗竞争改变作用的强度。如甲状腺素增加华法对体的亲和力而增加作用。体内失钾（如用利脲剂）使心脏对洋地黄强心甙更加敏感。由于阻断在受体部位的一些代谢酶如单胺氧化酶或乙酰胆碱脂酶，使作用部位的成分或成分量发生变化而引起作用改变，协同作用可由于二种药物分别作用于同一系统或不同系统的同样作用体上而引起的。如乙醇、吩噻嗪、麻醉性镇药与巴比肝类间配伍可能由于它们作用于不同部位但作用相同的体而加强了痛作用。药物相互作用还受生理条件影响。药物相互作用的机理是复杂的。有些目前还不清楚。
四、处理原则与方法
(一)处理原则 处理的一原则应该是：了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，何证用药安全。在审查处方发现疑问时首先应该与与方医师联系，了解用药的意图，明确对象及药的途径作为配发的基酸条件。例如病者的年龄性别病情及其严重程度，用药途径等。对患者有合并病的病人审方时应注意禁忌症。然而，配伍禁忌是相对的。必须根据具体对象与条件来判定。在明确用药意图和病人的具体情况后，再结合药物的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用，对成分剂量、发出量、服用法等各方面加以全面的审查，确定克服方法，必要时还须与医师联系，共同确定解决方，使药剂能在具体条件下，较好地挥发疗效并使病人服用方便。
(二)处理方法 疗效的配丛禁忌，必须在了解医师用药意图后共同加以矫正和解决。但物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原则下按下法进行：
1.改变贮存条件 有些药物在病人使用过程中，由于贮存条件如温度、空气、CO、HO、光线等影响会加速沉淀、变色或分解、故应在密闭及避胸的格件下，贮于棕色瓶中，发出的剂量不宜多。
2.改变调配次序 改变调配次序往往克服一些不应产生的配伍禁忌。
3.改变溶媒或添加助溶剂 改变溶媒是指改变溶媒容量或改变成混合溶媒。此法常用于防止或延缓溶液剂的析出沉淀或分层。
4.调整溶液pH值[H+]的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。
5.改变有效成份或改变剂型 在征得医师的同意的条件下，可改换有效成分，但改变换药物的疗效应力求与原成分相类似，用法也尽量与原方一致。
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责任编辑：牧人 |
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